Ознака: antidepresivi

Antidepresivi

Antidepresivi

Antidepresivi predstvaljaju grupu psihofarmaka koji deluju pozitivno na raspoloženje, stimulišu vitalne dinamizme, redukuju strah i anksioznost.

Da bi uopšte bilo moguće shvatiti delovanje antidepresiva i dinamiku odnosa antidepresivi-depresivni simptomi, neophodno je najpre razjasniti biološke osnove depresije.

Prema aktuelnom konceptu deficita biogenih amina u CNS kao ključnom faktoru u etiopatogenezi depresije, antidepresivi bi predstvaljali supstance koje deluju na metabolizam monoamina povećavajući njihovu koncentraciju na receptorskim mestima u mozgu. Sem toga, antidepresivi povećavaju aktivnost mononamina u CNS i to na dva načina: promenom broja i promenom senzitivnosti monoaminergičkih receptora.

Prvu katehohlaminsku teoriju afektivnih bolesti baziranu na poremećajima funkcionisanja neurotransmitera u CNS  formulisao je Čildkraut (Schildcraut). Po ovoj teoriji, odredjena , ako ne i sva depresivna stanja povezana su sa relativnim deficitom kateholamina, posebno noradrenalina na receptorskim mestima u mozgu. Dalja istraživanja na ovom polju su doprinela izmenama i dopunama prvobitne teorije.

  • Afektivni  poremećaji su biohemijski heterogeni; ulogu pored kateholamina imaju i indolamini. U tom smislu bi se ovi poremećaji mogli podeliti na: Tip I – sa predominacijom disfunkcije noradrenergičkog sistema i Tip II sa primarnim poremećajem u koncentracijama serotonina
  • Afektivni poremećaji se razvijaju zbog smanjene senzitivnosti receptora, prvenstveno na nivou alfa-adrenergičkih receptora
  • U svim oblicima afektvinih poremećaja je snižena aktivnost serotonina (ona ujedno  predstavlja predispoziciju za razvoj depresije). Do razvoja depresije dolazi usled pada koncentracije noradrenalina (dok porast koncentracije NA dovodi do maničnih stanja)
  • Poremećaj funkcije serotonergičkog sistema dovodi do promena u raspoloženju, a noradrenergičkog  do poremećaja motorike i ponašanja (agitirane/retardirane forme depresije)
  • Noradrenalin je medijator u neurofiziološkom sistemu „nagrade“ i on podstiče različite oblike aktivnosti i ponašanja praćene prijatnim „nagradjujućim“ iskustvima. U sistemu „kazne“ deluje serotonin, dovodeći do inihbitornih oblika ponašanja praćenih neprijatnim osećanjima. Ukoliko dodje do redukcije noradrenergičke aktivnosti,  opadaju stimulišući oblici ponašanja (reinforcement) i dolazi do prevage aktivnosti serotonergičkkog sistema.
  • Istraživanja su pokazala da je uloga dopamina u tzv. „switch“ procesima (procesi prelaska depresije u maniju i obratno). Povećanje koncentracije dopamina dovodi do oporavljanja od depresije i razvoja maničnih stanja.
  • U razvoju depresivnosti, pored biogenih amina, ulogu imaju i enkefalini (morfinu slične supstance čije smanjenje koncentracije dovodi do pojave disforičnog raspoloženja).

Poznato je da promena broja i senzitivnosti receptora uslovljava pojavu anksioznosti, depresije i  maničnih epizoda. Kompenzatorni mehanizmi pokušavaju da povrate homeostazu  procesima „up“ i „down“ regulacije broja receptora. Ukoliko dodje do iscrpljivanja mehanizama, dolazi do depresivne dekompenzacije.

Noradrenergički sistem

            Poznato je da se sva dejstva adrenergičkih lekova odvijaju preko dva tipa receptora alfa i beta, pri čemu se svaki od ovih  receptorskih tipova  može podeliti u nekoliko podtipova. Inače, adrenergički receptori su lokalizovani u ćelijskim membranama i vezani za G protein.

            Beta1 receptori su postsinaptički, a alfa2 presinaptički (dok su beta2 i alfa 1 postsinaptički). Presinaptički alfa2 receptor je važan jer ima funkciju autoreceptora tako da kada „prepozna“ NA u sinaptičkoj pukotini, on blokira njegovo dalje oslobadjanje iz neurona procesom negativne povratne sprege. Lekovi koji deluju antagonizujuće na alfa 2 presinaptičke receptore blokiraju njegovu aktivnost, tako da se nastavlja oslobadjanje NA iz neurona i povećanje njegove koncentracije u sinaptičkoj pukotini (što dovodi do doboljšanja u slučaju depresije koja je posledica snižene koncentracije monoamina, pre svega NA).

Serotonergički sistem

            Tehnikama molekularne biologije do sada je otkriveno preko 10 podtipova serotoninskih receptora koji se mogu podeliti u 4 velike grupe. Neki od pomenutih podtipova nadjeni su samo kod eksperimentalnih životinja.

            Presinaptički serotonergički receptori su autoreceptori i funkcionišu analogno noradrenergičkim alfa 2 receptorima (u slučaju nagomilavanja serotonina u sinaptičkoj pukotini, blokiraju njegovo dalje oslobadjanje; ovo se odnosi na 5HT1a somatodendritske autoreceptore i 5HT1d terminalne autoreceptore). 5HT2a receptori su postsinaptički i učestvuju u procesima transmisije serotonina od presinaptičkog do postsinaptičkog receptora ( postsinaptičku lokalizaciju imaju i 5HT1a i 5HT2c receptori).

Dopaminergički sistem

            Dopaminergički receptori se dele na D1 i D2 koji imaju svoje podklase (D3,D4,D5) pri čemu mogu biti locirane pre (gde imaju funkciju regulacije negativne povratne sprege) i postsinaptički ( gde su uključeni u procese neurotransmisije od presinaptičkog do postsinaptičkog neurona).

Klasifikacija antidepresiva

prema hemijskoj strukturi:

  • Monociklični – fluvokasamin, bupropion
  • Biciklični – fluoksetin, viloksazon
  • Triciklični – amitriptilin, amoksapin, doksepin, imipramin, klomipramin
  • Tetraciklični – maprotilin, mianserin, trazadon

Klasifikacija antidepresiva   

prema mehanizmu dejstva:

  1. Triciklični antidepresivi (TCA)
    1. Inhibitori enzima monoaminooksidaze (Inhibitori MAO)
    1. Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRi)
    1. Blokatori preuzimanja noradrenalina i dopamina – Adrenergički modulatori
    1. Inhibitori preuzimanja serotonina-noradrenalina – Dual reuptake inhibitors
    1. Serotonin 2 antagonisti/Inhibitori ponovnog preuzimanja – Dvostruko aktivni kao antagonisti 5HT2 receptora i inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina
    1. Antidepresivi novijed datuma proizvodnje (adrenergički modulatori i modulatori serotoninskog sistema)

Izvor: Udžbenik Stahl